Scoperta di farmaci potenziata attraverso procedure prorpie della meccanica quantistica, utilizzando QUELO-G e l’hardware grafico Nvidia CUDA.
Nella scoperta dei farmaci, gli approcci basati sul cosiddetto campo di forza classico sono stati abitualmente utilizzati e considerati utili. Tuttavia, è anche ampiamente riconosciuto che nei modelli del campo di forza mancano alcuni aspetti fisici importanti, con conseguente applicabilità limitata.
Ad esempio, i modelli del campo di forza non forniscono previsioni accurate quando si confrontano due molecole con cariche formali diverse perché la polarizzazione delle proteine non viene presa in considerazione nel modello. Inoltre, questi modelli non si applicano alle molecole covalenti dei farmaci a causa della mancanza di capacità di formare e rompere i legami chimici.
Molti concordano sul fatto che la simulazione basata sulla meccanica quantistica, la fisica fondamentale che governa il mondo microscopico, è la soluzione a questi problemi, tranne per il fatto che si pensava che le simulazioni della meccanica quantistica fossero troppo costose e dispendiose in termini di tempo per essere pratiche.
QSimulate ha recentemente annunciato il lancio di QUELO-G, che consente la simulazione della perturbazione dell’energia libera (FEP) basata sulla meccanica quantistica con una produttività senza precedenti. Con oltre 100 nanosecondi al giorno di throughput per scheda GPU, queste simulazioni vengono eseguite in poche ore. L’applicazione diretta della simulazione basata sulla meccanica quantistica per identificare nuove molecole farmaceutiche trasformerà la scoperta di farmaci assistita da computer.
QSimulate sta affrontando questa sfida sviluppando algoritmi innovativi e implementandoli in software che sfruttano l’hardware GPU più recente offerto da NVIDIA, come NVIDIA A100 e NVIDIA H100. Il software strettamente ottimizzato utilizza alcune delle funzionalità recentemente rese disponibili nel CUDA Toolkit, inclusi i nodi grafici condizionali in CUDA Graphs (introdotti nella versione 12.3 e migliorati nella versione 12.4).
Il throughput nella meccanica quantistica
Uno degli aspetti importanti della simulazione per la scoperta di farmaci è che ogni valutazione di energia e forza deve essere eseguita nell’ordine di pochi millisecondi. Questo requisito deriva dal fatto che, poiché le proteine sono flessibili e cambiano forma nel tempo, è necessario campionare un insieme termodinamico mediante simulazione della dinamica molecolare (MD) su più nanosecondi per prevederne con precisione le proprietà. Un esempio è l’affinità di legame delle molecole di un farmaco con una proteina bersaglio.
Se l’obiettivo è raggiungere un throughput di dinamica di 100 nanosecondi al giorno (con il passo temporale standard di 2 femtosecondi, 2*10-15 secondi), ogni passo temporale deve essere completato in meno di 2 millisecondi. È stato dimostrato che le simulazioni classiche del campo di forza raggiungono questo rendimento.
Convenzionalmente, si credeva che fosse difficile, se non impossibile, accelerare le simulazioni della meccanica quantistica al regime di millisecondi per passo temporale, anche con le moderne GPU NVIDIA. Questo è in parte il motivo per cui la maggior parte delle implementazioni esistenti delle simulazioni della meccanica quantistica sulle GPU si concentrano sull’accelerazione di calcoli di grandi dimensioni (come calcoli di cluster accoppiati e calcoli della teoria del funzionale della densità su larga scala), tipicamente da ore a minuti o da giorni a ore.
Sebbene utili, questi non sono direttamente applicabili ai calcoli dell’energia libera per la scoperta di farmaci poiché la produttività è inferiore di diversi ordini di grandezza. Tecnicamente parlando, la sfida della produttività per la meccanica quantistica deriva dal fatto che la meccanica quantistica è, in sostanza, un problema di ottimizzazione con un gran numero di parametri che deve essere risolto in modo iterativo.
Ciò introduce inevitabilmente una logica di controllo complessa e limita il grado di concorrenza. Se implementata in modo non corretto, la complessa logica della meccanica quantistica si traduce in frequenti comunicazioni tra dispositivo e host, che riducono l’utilizzo della GPU.
QUELO-G ha superato questa sfida utilizzando i grafici CUDA in combinazione con un approccio strettamente vincolante della meccanica quantistica (GFN-xTB) e lo schema ibrido meccanica quantistica/meccanica molecolare (QM/MM).
Performance della simulazione
Poiché la piattaforma di produzione di QSimulate è destinata a ridurre al minimo il costo per simulazione per motivi commerciali, viene generalmente utilizzata la GPU multi-istanza (MIG) con la quale vengono eseguite sette simulazioni dinamiche simultanee su una GPU. La Figura riporta il throughput misurato sulle GPU A100 e H100 per un sistema proteina-ligando costituito da circa 25.000 atomi classici in una cella unitaria.
Già con A100, il rendimento QM/MM MD per simulazioni con una regione della meccanica quantistica composta da 74 atomi, una dimensione tipica dei farmaci a piccole molecole, ha superato i 100 nanosecondi al giorno. Con un H100, i throughput QM/MM MD e FEP sono stati misurati rispettivamente a 120 e 90 nanosecondi. Con la regione più grande della meccanica quantistica composta da 200 atomi, è stata osservata una maggiore velocità di oltre il 50% tra A100 e H100. Tieni presente che questi tempi possono essere ulteriormente migliorati grazie all’innovazione futura e all’ottimizzazione del software.
(Fonte: Devloper.nvidia.com)
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Luigi_Morelli
Definire ciò che si è non risulta mai semplice o intuitivo, in specie quando nella vita si cerca costantemente di migliorarsi, di crescere tanto professionalmente quanto emotivamente. Lavoro per contribuire al mutamento dei settori cardine della computer science e per offrire sintesi ragionate e consulenza ad aziende e pubblicazioni ICT, ma anche perche’ ciò che riesco a portare a termine mi dà soddisfazione, piacere. Così come mi piace suonare (sax, tastiere, chitarra), cantare, scrivere (ho pubblicato 350 articoli scientfici e 3 libri sinora, ma non ho concluso ciò che ho da dire), leggere, Adoro la matematica, la logica, la filosofia, la scienza e la tecnologia, ed inseguo quel concetto di homo novus rinascimentale, cercando di completare quelle sezioni della mia vita che ancora appaiono poco ricche.